Il dr. Carlo Acerini, ricercatore e docente presso la facoltà di Pediatria dell’Università di Cambridge sta conducendo uno studio con  l’obiettivo di riportare sotto controllo le glicemia utilizzando questi due fattori di crescita insulino-simili, ossia la somatomedina (GH) e sul suo mediatore Insulin-like Growth Factor (IGF) che nel diabete di tipo1 si manifestano in modo violento: sono questi un gruppo di ormoni peptidici dalle proprietà anaboliche, prodotti dal fegato sotto lo stimolo dell'ormone della crescita (GH) prodotto dall'ipofisi.
Ne esistono due isoforme.

• IGF-1 (somatomedina C o SM-C) è massimo in pubertà e diminuisce con la vecchiaia. Esso è strettamente GH dipendente.
• IGF-2 (somatomedina A o SM-A) è presente soprattutto nella vita fetale, ed è solo parzialmente GH dipendente.

Il GH e l’IGF-1 sono sostanze che hanno – fra le altre cose (sono i mediatori dell'ormone della crescita (GH) sull'osso, cartilagine, muscolo scheletrico, pelle, cervello, midollo osseo e in generale sulla proteosintesi; l'IGF-I è fondamentale per immagazzinare i ricordi e farli rimanere più a lungo stimolando le connessioni interneuronali, migliorando quindi la memoria; a livello di altri organi o tessuti stimolano la proteosintesi, la sintesi di DNA e RNA, l'aumento del numero e della dimensione cellulare) – un marcato effetto sulla glicemia: la difficoltà a mantenerla in equilibrio durante la prima parte del mattino (c.d. effetto alba) è legata in buona parte alla variabile azione intragiornaliera o circodanea del GH (adolescenti e non).
Al contrario del GH,  l'IGF-I diminuisce l'insulinoresistenza e diminuisce le possibilità di avere diabete mellito di tipo 2 e pancreatiti.

Nell’ambito delle malattie neurodegenerative, i motoneuroni sembrano essere protetti dall'IGF-1: infatti è stato riscontrato in queste malattie  spesso una carenza di somatotropina e che IGF-I  stimola le connessioni neuronali, inibendo la morte dei neuroni dando in generale grandi benefici ai malati di malattie neurodegenerative.

Preliminarmente bisogna dire che le proteine stimolano sia la secrezione di GH che di insulina. Entrambi a loro volta favoriscono la produzione di IGF (Fattore di crescita insulino-simile); in particolare l'IGF-1 è, tra le somatomedine, quello che provoca l'aumento della massa magra (sebbene le proprietà anaboliche vengano attribuite al GH, è in realtà l'IGF-1 il responsabile di tale effetto, che tuttavia è strettamente dipendente dal GH). Allo stesso tempo il GH – che non è direttamente coinvolto nell'anabolismo proteico, ma piuttosto nella capacità di incremento di IGF – insieme al glucagone previene l'ipoglicemia (sono ormoni iperglicemizzanti) causata dall'insulina in assenza di carboidrati, innescando la lipolisi. In seguito all'introduzione di sole proteine/amminoacidi, la concentrazione plasmatica di glucosio non può essere mantenuta perché non vi è introduzione di glucosio con il pasto stesso, quindi devono essere secreti ormoni iperglicemizzanti, in primis il glucagone, per stabilizzare i livelli di glucosio nel sangue grazie alla glicogenolisi epatica e la gluconeogenesi.

Dunque insulina e GH (così come il glucagone) non sono sempre antagonisti, ma hanno un'azione sinergica di rilievo in seguito all'introduzione di sole proteine sulla proteosintesi e sul mantenimento dell'omeostasi glicemica. Anzi, solo la loro secrezione contemporanea favorisce la crescita, poiché ognuno di essi (in realtà l'IGF-1, solo mediato dal GH) svolge una specifica attività distinta da quella dell'altro, stivando una diversa selezione di aminoacidi. Invece, in assenza di introduzione proteica, l'azione del GH non può tradursi in anabolismo proteico, poiché questa azione è svolta dall'insulina insieme all’IGF-1. Nei casi di digiuno, quando la secrezione di GH avviene senza la sinergia di questi ultimi, esso svolge altri ruoli metabolici tra cui la lipolisi, ma non la proliferazione dei tessuti.

È la somministrazione di carboidrati che determina un reale antagonismo tra GH (e glucagone) e insulina. I carboidrati infatti stimolano fortemente l'insulina allo scopo di controllare il livelli glicemici e di gestire un eventuale eccesso, mentre il GH e il glucagone vengono inibiti, poiché non devono antagonizzare l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina a causa dell'abbondanza di glucosio, ma al contrario, l'effetto dell'insulina non contrastato, causa un facile accumulo dell'eccesso di carboidrati sotto forma di glicogeno e trigliceridi. L'insulina quindi causa lipogenesi (processo mediante il quale vengono convertiti zuccheri semplici come il glucosio in acidi grassi e successivamente lipidi)  se in presenza di glucidi, o glucidi mescolati ad altri nutrienti, mentre le sole proteine non la inducono all'accumulo di grasso, ma anzi al dimagrimento.

Lo studio parte dal metabolismo degli adolescenti per cercare di intervenire su GH e IGF: è stato riscontrato, infatti, che aumentare il dosaggio insulinico durante l’adolescenza non è sufficiente a garantire un buon controllo metabolico, senza considerare il fatto che spesso è accompagnato da aumento di peso e maggiore rischio di ipoglicemie.
La chiave per capire il metabolismo degli adolescenti potrebbe annidarsi nella risposta delle cellule all’insulina. C’è una fase di aumentata insulino-resistenza legata alle variazioni dell’ormone della crescita (GH) e del suo principale mediatore che è IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1).
Nell’adolescenza dei ragazzi e delle ragazze con diabete mellito di tipo 1, l’asse GH/IGF-1 viene profondamente alterato.
E’stato visto che la crescita è compromessa nei bambini diabetici scarsamente controllati anche se un nesso di causalità con alterata GH/IGF-I non è stata dimostrata.

Il diabete insulino-dipendente  provoca alterazioni chiaramente nel GH / IGF-I: nei diabetici scarsamente controllati i livelli di GH rimangono invariati mentre i livelli normali o bassi di IGF-I indicano una dissociazione tra i due fattori.
Sono stati trovati alterati livelli proteici con IGF con alti livelli di piccoli legami proteici e bassi livelli di grandi legami proteico.

Queste alterazioni sono probabilmente il risultato di interazioni tra molti livelli, anche se i meccanismi esatti non sono pienamente compresi.

Aumento dei livelli di GH potrebbe derivare da alterazioni ipotalamo/ipofisi di controllo o da un  ridotto ritorno inibitorio.
Quest'ultimo potrebbe, a sua volta, risultare da  bassi livelli di IGF-I: la ridotta disponibilità di IGF-I  potrebbe essere per i recettori pertinenti o per i livelli maggiori di inibitori (forse la piccola proteina legante) oppure a causa di livelli di insulina carenti o semplicemente per mancanza di legame con le proteine disponibili in circolazione.

Questa alterazione era nota sin dalla fine degli anni ’70, ma solo a partire dalla fine degli anni ’90, con la disponibilità di IGF-1 ricombinante (rhIGF-1), è stato possibile dimostrare che la normalizzazione dell’asse GH/IGF-1 si associava a una riduzione dell’insulino-resistenza e un miglioramento del controllo metabolico.

Le adolescenti con  diabete mellito di tipo I sono più difficili da trattare dei ragazzi in quanto le alterazioni dell’asse GH/IGF- 1 sono più marcate. Non si conoscono con esattezza le ragioni di questo dimorfismo sessuale, ma ciò potrebbero essere legato agli effetti sulla funzione ovarica e allo sviluppo di un certo grado di iperandrogenismo. Se si fa un’ecografia ovarica a adolescenti con e senza  diabete mellito di tipo I si vede che nel primo gruppo l’incidenza di ovaio policistico è maggiore. Inoltre, i livelli di SHBG (Sex Hormone Binding Protein) e di androgeni sono più elevati. Questa condizione di iperandrogenismo può condizionare la sensibilità all’insulina, sia direttamente che indirettamente, aumentando la produzione di GH.
Le alterazioni dell’asse GH/IGF-1 sono caratteristiche dell’adolescenza per la variabilità intragiornaliera o circadiana che probabilmente è alla base del fenomeno alba. L'IGF-1 è un ormone importantissimo anche negli adulti, infatti la sua carenza (soprattutto in presenza di una concomitante carenza di testosterone) può aumentare la mortalità e le possibilità di collasso cardiocircolatorio.
Nei diabetici i disordini per il GH/IGF-I, causato da uno scarso controllo metabolico, porta ad un aggravamento dei problemi metabolici.

In conclusione normalizzare l’asse GH/IGF-1 può essere un approccio risolutivo a questo problema particolarmente acuto nell’adolescenza: rispetto a dieci anni fa, quando si è cominciato a studiare gli effetti del trattamento con rhIGF-1,  l’approccio è in evoluzione, rivolgendosi la ricerca, verso un trattamento combinato con  rhIGFBP-3, la principale delle proteine leganti l’ormone. Questa associazione aumenta sensibilmente l’emivita della molecola e consente di utilizzare dosaggi più bassi.

Per saperne di più:
http://joe.endocrinology-journals.org/content/118/3/353: The role of growth hormone in diabetes mellitus, J. M. P. Holly, S. A. Amiel, R. R. Sandhu, L. H. Rees and J. A. H. Wass
http://it.wikipedia.org/wiki/Acromegalia
http://it.wikipedia.org/wiki/Insulina
http://it.wikipedia.org/wiki/Fattore_di_crescita_insulino-simile
http://www.modusonline.it/pd12/ragazzi.pdf