Indice
A) Insulina umana regolare rapida
B) Insulina sintetica ultrarapida (c.d. analoghi)
    1) Insulina lispro
    2) Insulina aspart
    3) Insulina glusilina
C) Insulina intermedia
D) Insulina lenta

1.  Insulina ad azione standard
2.  Insulina ad azione ultralenta
3.  Insulina ad azione ultraprolungata

E) Insuline premiscelate

La composizione delle insuline
Le sequenze molecolari delle insuline
L'assorbimento dell'insulina nei tessuti

Per la terapia insulinica esistono diversi tipi di insulina in base alla loro entrata in funzione.

 
Foto 1 (Andamento dei tipi di insulina)

Oggi tutte le insuline sono di sintesi annullando gli inconvenienti (immunogenecità e reazioni allergiche) delle vecchie preparazioni ovine e bovine.

Si distingue l'insulina umana (rapida o regolare) dagli analoghi (ultrarapida ed ultralenta/basale)

Insulina umana regolare o rapida

Queto tipo di insulina ha l'inizio della propria azione da 0,30 ma in alcuni soggetti anche dopo soli 0,15 minuti; picco: tra 2 ore; durata:  5 / 8 ore. Ha un aspetto limpido; non va agitata prima dell'uso ed è di norma adoperata prima di un pasto, circa 15 minuti prima in modo da essere valente nel momento in cui si mangia. In alcuni soggetti funziona anche dopo 10 minuti, per cui può essere considerata rapida. Sono l'Humulin R®, l'Actrapid®, l'Insuman®). Queste insuline sono efficaci nella terapia insulinica per diabete di tipo 1 e 2, somministrabili per via sottocutanea, per pompa per infusione continua senza dare problemi di occlusioni o perinfusione endovenosa.
Gli svantaggi di questa insulina sono dati dalle ipoglicemie che possono verificarsi, nei seguenti casi:

1. pasto ritardato rispetto all’assunzione di insulina;
2. limitata assunzione di carboidrati durante i pasti;
3. durante le ore notturne (c.d. ipoglicemia notturna).

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B) Insulina sintetica ultrarapida (c.d. analoghi)

L'Analogo della insulina regolare è l'insulina ultrarapida, con inizio da 0,15 / 0,35 minuti; con un picco tra 1 e 3 ore ed una durata tra le 3 e le 5 ore.
Sono attualmente a disposizione tre equivalenti insulinici ad azione rapida rispetto all'insulina regolare: ovvero le insuline lispro, aspart e glulisina. Queste tre insuline sono efficaci nella terapia insulinica per diabete di tipo 1 e 2, somministrabili per via sottocutanea, per pompa per infusione continua o  perinfusione endovenosa.
Rispetto all'insulina regolare, gli analoghi hanno un costo superiore essendo prodotti con la tecnologia del DNA ricombinante.
Nella terapia insulinica offrono maggiori vantaggi rispetto all'insulina normale: hanno azione più rapida e nello specifico una minore tendenza a formare aggregati che ne possono rallentare l'assorbimento. Di conseguenza essi hanno un inizio di azione più rapido ma una durata più breve rispetto all'insulina regolare.
Negli studi clinici, i tre insulinici di nuova generazione sono risultati più efficaci dell'insulina regolare nella riduzione della glicemia postprandiale: in particolare una terapia insulinica a base di insulina lispro ha dimostrato una riduzione dell'ipoglicemia grave e di quella notturna, mentre le insuline aspart e glusilina hanno dimostrato una maggiore riduzione dell'ipoglicemia notturna.
A livello di praticità, nella terapia insulinica l'insulina "regolare" risulta più efficace se la si assume una mezz'ora circa prima di ogni pasto, mentre i tre equivalenti possono essere assunti subito prima o addirittura dopo il pasto data la loro rapidità d'inizio.

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1)  Insulina lispro (Humalog):  in Italia è stata commercializzata per la prima volta con il nome di Humalog® dalla Lilly, nel novembre del 1997. Ha la caratteristica di avvicinarsi molto ai tempi di reazione dell'insulina prodotta dal pancreas. Infatti la sua azione inizia dopo soli 10-15 minuti dalla somministrazione per poi esaurirsi nel giro di circa 3 ore. E' una insulina ad "azione ultrarapida", in cui la sequenza di due aminoacidi nella catena beta della molecola dell' insulina è stata modificata, cioè la Prolina e la Lisina, posti nella 28° e 29° (vedi foto 2),che sono stati posposti nella sequenza Lisina-Prolina (che costituisce fra l'altro la ragione del nome LIS-PRO). La piccola modifica apportata alla molecola ha aumentato sia il tasso di assorbimento sia di dissolvenza, producendo così un più precoce picco massimo di azione e una minore durata della sua attività. E' proprio grazie a questa modifica chimica che la lispro è in grado di agire dopo soli 10-15 minuti a fronte dei circa 30 necessari alla rapida normale. Il principale ruolo terapeutico di questa e delle altre insuline ultrarapide sta nel controllare i picchi glicemici postprandiali oppure nell'essere impiegata come rimedio di emergenza nel caso di iperglicemia, per far tornare rapidamente i livelli di glucosio nel sangue a valori fisiologici.

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2) Insulina aspart (Novorapid): è un analogo sintetico dell'insulina umana, ad azione molto rapida e di breve durata, abbastanza simile alla lispro. L'azione compare entro 15 minuti dall'iniezione, raggiunge la massima efficacia entro 40-50 minuti dall'iniezione e termina i suoi effetti dopo circa 3-4 ore.  Viene preparata col metodo del DNA ricombinante, utilizzando un ceppo modificato di Saccaromyces cerevisiae.  Si differenzia dalla lispro per la diversa sequenza degli aminoacidi nella catena beta della molecola e per il batterio utilizzato nella produzione (il lievito "Saccharomyces cerevisiae": lo stesso implicato nella produzione della birra!): inpratica differisce dall'insulina endogena (e da quella umana utilizzata in terapia) per la sostituzione con l'acido aspartico della prolina in posizione 28 sulla catena Beta (vedi foto 2).  La modificazione nella sequenza degli aminoacidi dà origine ad una insulina assorbita più rapidamente dopo somministrazione sottocutanea, ma con proprietà biologiche simili, dal momento che la posizione B28 non interagisce direttamente col recettore tessutale per l'insulina. L'insulina aspart ha perciò le stesse proprietà fisiologiche dell'insulina umana, stessa potenza e una azione ipoglicemizzante simile, ma con una più rapida comparsa dell'effetto e una più breve durata d'azione.

L'insulina umana regolare forma nel flacone degli aggregati esamerici.  Dopo la somministrazione sottocutanea, questi esameri si dissociano in dimeri e poi in monomeri prima di entrare in circolazione. Il tempo necessario per questa dissociazione si riflette nella latenza della comparsa dell'azione ipoglicemizzante.  L'insulina aspart ha una minore tendenza a formare esameri e, soprattutto, dopo la somministrazione si scinde rapidamente in dimeri e monomeri a causa della forza repulsiva esercitata dalla carica negativa dell'acido aspartico che sostituisce la prolina (neutra).  L'insulina aspart raggiunge una concentrazione plasmatica di picco doppia rispetto all'insulina umana e in metà tempo (mediamente 40-60 minuti vs. 80-120 per l'insulina umana normale); l'effetto ipoglicemizzante massimo è perciò più precoce rispetto all'insulina umana normale.  Infine, le concentrazioni sieriche diminuiscono più rapidamente per tornare ai valori di base in 4-6 ore. 
Il vantaggio di questo analogo dell'insulina consisterebbe quindi in un miglior profilo farmacocinetico: l'insulina aspart può essere somministrata immediatamente prima del pasto, esercitando il suo effetto ipoglicemizzante in concomitanza con l'assunzione di cibo, mentre la sua breve durata d'azione minimizzerebbe il rischio di comparsa di ipoglicemia. 

Come per tutte le insuline, l'assorbimento è maggiore quando viene somministrata nella regione addominale rispetto al muscolo deltoide o alla coscia.   In uno studio condotto su bambini e adolescenti, l'insulina aspart ha manifestato lo stesso profilo farmacocinetico degli adulti.  Al momento, un unico studio comparativo con l'insulina lispro (in cieco singolo su 14 pazienti) si è limitato a confrontare il profilo cinetico delle due insuline, evidenziando una comparsa d'azione leggermente più rapida per la lispro, una più precoce concentrazione massima di picco e una altrettanto più rapida eliminazione rispetto all'aspart.

Trova applicazione soprattutto in quei soggetti caratterizzati da una prevalente iperglicemia postprandiale (recenti studi associano con sempre maggior frequenza i picchi glicemici postprandiali ai danni cardiocircolatori che l'iperglicemia comporta a lungo andare). E', insieme alla lispro, un'insulina ad "azione ultrarapida" e il nome commerciale è Novorapid®.

In generale, qualsiasi considerazione fatta sulla lispro vale anche per l'aspart.

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3) Insulina glulisina (Apidra): è un terzo esempio di modifica strutturale della normale insulina  con la quale si è ottenuto un profilo farmacologico più efficiente. Viene prodotta mediante tecnologia DNA ricombinante (ossia è prodotto da un batterio in cui è stato introdotto un gene (DNA) che lo rende in grado di produrre l'insulina glulisina) dalla forma batterica Escherichia Coli, mediante sostituzione nella catena aminoacidica di DNA dell'aminoacido asparagina nell'insulina umana in posizione B3 con la lisina e della lisina in posizione B29 con l'acido glutammico favorendo così un assorbimento più rapido (vedi foto 2). La glulisina presenta caratteristiche simili all'aspart e alla lispro: permette di contrastare i picchi glicemici postprandiali più efficacemente dell'insulina normale grazie all'azione più incisiva e ha una durata d'azione complessiva proporzionalmente minore. Si consiglia in genere di iniettarla 15 minuti prima del pasto o non oltre i 20 minuti dopo ed è stata concepita come possibile terapia sia nel diabete di tipo 1 sia in quello di tipo 2. Il nome commerciale è Apidra®.

Le considerazioni fatte per l'aspart e per la lispro valgono, in generale, anche per la glulisina.

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I vantaggi degli analoghi sono:

1. possibilità di una somministrazione pre-prandiale e post-prandiale (nel senso che conoscendo con esattezza i carboidrati assunti, vi è la possibilità di calibrare con esattezza l’insulina da fare);
2. prevenzione del picco iperglicemico, considerata la sua azione rapida e breve durata;   
3. la non necessità degli spuntini (per effetto della basale che evita il rialzo di glicemie nelle ore lontane dalle somministrazioni);          
4. riduzione di ipoglicemie.

Gli svantaggi degli analoghi sono:

1. durata ridotta  dell’insulina;
2. iperglicemie conseguenti a spuntini (che possono essere prevenute con aggiunte di ulteriore insulina ultrarapida);
3. necessità di insulina basale (per evitare rialzi di glicemia nelle ore lontane dalle somministrazioni).

C) Insulina intermedia (inizio: dopo 2 ore; picco: 4 / 6 ore; durata:  tra le 8 / 12 ore)
Le insuline ad azione intermedia sono insuline rapide combinate con protamina (NPH) in modo equilibrato e stabile (sono per questo anche dette isofano): hanno la caratteristica di durare molto più a lungo, iniziando la loro azione dopo circa 90 minuti dal momento dell'iniezione, raggiungendo il picco massimo dopo 4-6 ore ed esaurendosi 12-20 ore dopo. Vengono più facilmente usate per combattere l'iperglicemia mattutina, provocata dalla liberazione di zuccheri da parte del fegato durante le prime ore del mattino (l'iniezione di insulina prima di andare a dormire è spesso fatta con insuline ad azione intermedia). Questo tipo di insulina è caratterizzato da un aspetto torbido e va agitata prima della somministrazione in modo di omogeneizzare la preparazione che, in definitiva, è una sospensione. L'azione di queste insuline non è così incisiva come quella delle rapide, per cui, in genere, non trovano applicazione nelle iniezioni preprandiali. (es.: Humulin I®, Protaphane®).

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D) Insulina lenta o prolungata

Si distingue:

1) Insulina ad azione lenta standard (Levemir): la loro azione è molto ritardata (inizia circa dopo 180 minuti dalla somministrazione), raggiunge l'apice circa 6 ore dopo, e si esaurisce dopo circa 24-30 ore. Sono in genere sospensione di insulina e cristalli di zinco che ne favoriscono il deposito nei tessuti e, quindi, il lento rilascio dagli stessi.

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2) Insulina ultralenta (Lantus): contiene una maggiore quantità di zinco, che ritarda ulteriormente la sua azione. Così la latenza sale a quattro-sei ore e il picco a otto-quindici ore, mentre la scomparsa avviene dopo 18-24 ore. L'insulina glargine (la Lantus® della Aventis) è stato il primo analogo dell'insulina ad azione lenta prodotto con la tecnica del DNA ricombinante. La struttura chimica dell'insulina glargine differisce da quella dell'insulina umana nativa per tre aminoacidi (differenza concettualmente analoga a quella fra l'umana e la lispro o l'aspart). Questa modificazione produce un ritardo nell'assorbimento, un prolungamento della durata d'azione e fornisce un'adeguata e costante insulinizzazione basale: il tempo medio di inizio d'azione è di circa 1,5 ore, mentre la durata si aggira intorno alle 20 ore. Al contrario dell'insulina intermedia e di quella ultralenta, non ha un picco di concentrazione, simulando il profilo dell'infusione continua dell'insulina regolare ad azione rapida mediante pompa da infusione sottocutanea. Risulta quindi essere un progresso rispetto alle altre insuline a lunga durata di azione! Somministrata una volta al giorno (per esempio al momento di coricarsi), il suo effetto è paragonabile a quello dell'infusione continua di insulina. Un'associazione di insulina glargine basale una volta alla sera e di insulina lispro o aspart ad ogni pasto può ottenere un migliore controllo del diabete di tipo 1, con minore rischio di ipoglicemia rispetto all'insulina intermedia, all'insulina lenta o ultralenta. Sebbene i dati pubblicati siano ancora scarsi, l'insulina glargine potrebbe dimostrarsi utile anche in pazienti con diabete di tipo 2. Il meccanismo d’azione della glargine è particolarmente interessante perché grazie alle sostituzioni degli amminoacidi, è solubile a pH acido e meno solubile al pH fisiologico neutro. Di conseguenza nella fiala per uso terapeutico che è tenuta a pH acido, la glargine si presenta in soluzione limpida (ricordiamo che l'NPH, insolubile, si presenta nella fiala con aspetto torbido). Dopo l’iniezione sottocutanea, la glargine si trova esposta al pH neutro dei nostri tessuti e questo determina la precipitazione delle molecole di insulina a formare dei microcristalli. Così l’assorbimento di glargine è ritardato e la liberazione di insulina dal sottocute al sangue è molto graduale e si svolge proprio nell’arco di molte ore. All'atto pratico, questo conferisce alla glargine un potere "stabilizzante" sulla glicemia, piuttosto che un potere "ipoglicemizzante" vero e proprio, tanto che viene ad assumere importanza il livello di glicemia presente al momento dell'iniezione: è quel livello che la glargine tenderà a mantenere nel sangue durante la notte!

Su questa isulina alcuni studi nel 2009 hanno fatto sorgere dubbi in ordine alla possibilità di far venire o comunque di favorire l'insorgenza di tumori al seno e colon per le donne, prostata e colon per gli uomini, soprattutto in cioloro che facevano monoterapia, ossia utilizzavano solo la lantus, quindi, in soggettio di età avanzata affetti da diabete i tipo 2 (e quindi non in coloro che utilizzavano la lantus in coppia con altre insuline).

Tuttavia, l'ADA, in recenti studi pubblicati nel 2012 hanno sostenuto che il livello minimo di incremento di tumori hannom escluso categoricamente la sussistenza di una correlazione tra la lantus e le forme tumorali anche se molti dubbi rimangono (amplius V. L'insulina glargine (LANTUS) e il tumore: recenti studi escludono la possibilità che questo farmaco determini l'insorgenza)

3) Insulina ad azione ultra prolungata (Degludec o Tresiba): introdotta nel mercato nel 2014, è un medicinale contenente il principio attivo insulina degludec, prodotto con un metodo noto come ricombinante Tecnologia del DNA da Saccharomyces cerevisiae: è fatta con cellule di lievito in cui è stato introdotto un gene (DNA), che li rende in grado di produrla.  Ha un esordio d'azione di 30-90 minuti (simile all'insulina glargine e insulina detemir) ed ha una durata di 25 ore effettive, venendo quindi ampiamente superato il limite effettivo delle 16/18 ore delle attuali insuline ad azione prolungata (cfr. insulina glargine e detemir).  L'insulina degludec è leggermente diversa dall’insulina umana, proprio per il tipo di assorbimento che avviene più lentamente, richiedendo più tempo per raggiungere il suo bersaglio nel corpo.  Ed infatti l'insulina degludec è un'insulina ad azione ultra-lunga e, a differenza dell’insulina glargine, è attiva a pH fisiologico.   La degradazione dell’insulina degludec è simile a quella dell’insulina umana: tutti i metaboliti sono inattivi. E’ quindi un’insulina basale di nuova generazione che forma multi-esameri solubili quando viene iniettata per via sottocutanea, creando un deposito di insulina nel tessuto sottocutaneo  dal quale  vengono rilasciati lentamente e in modo continuo monomeri di insulina degludec nella circolazione  producendosi  una durata d’azione prolungata e un effetto ipoglicemizzante uniforme e stabile. La formazione di multi-esameri nei tessuti sottocutanei  avviene mediante l'aggiunta di acido hexadecandioyl alla lisina in posizione B29, venendosi  a formare un deposito sottocutaneo che si traduce in lento rilascio di insulina nella circolazione sistemica.
E' quindi un'insulina modificata che si differenzia rispetto all’insulina umana essendo stata soppresso  i residui dell’amminoacido ThrB30 e – come già detto - con l'aggiunta di un residuo dell’acido hexadecandioyl alla lisina in posizione LysB29.

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E) Insuline premiscelate (Inizio di azione: breve  -  Durata di azione: intermedia (14h - 16h).
alcuni tipi di insulina in commercio sono premiscelate (insulina rapida miscelata con insulina ad azione intermedia), in modo da ridurre le possibilità di errore nei dosaggi. Queste hanno il pregio di eliminare la possibilità di contaminazione dell'insulina, dovute all'uso dello stesso ago durante la fase di miscelazione. Tali prodotti vengono venduti in miscelazioni a percentuali fisse, che non possono essere modificate: 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50. Queste preparazioni si presentano torbide, come le insuline intermedie, quindi vanno agitate prima dell'uso (es.: Actraphane®).  Dal 2014 vi rientra anche il Ryzodeg, che si differenzia in quanto è un derivato del Degludec con la conseguenza che l'effetto dell'insulina lunga è ultraprolungato

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 La composizione delle insuline

Actrapid novolet	Novorapid	Apidra	Humalog
Insulina umana (DNAr)3,5 mg	Insulina aspart 3,5 mg	Insulina glusilina 3,49 mg	Insulina lispro3,5 mg (originato da DNA ricombinante prodotto in E. coli)
Zinco cloruro	Zinco cloruro
Glicerolo	Glicerolo		Glicerolo
			Zinco ossido
Metacresolo	Metacresolo	Metacresolo	m-cresolo (3,15 mg/ml)
Sodio idrossido	Sodio idrossido per aggiustamento del ph	Idrossido di sodio	sodio idrossido
Acido cloridrico	Acido cloridrico	Acido cloridrico concentrato	Acido cloridrico
	Sodio cloruro	Cloruro di sodio
	Sodio fosfato di basico diidrato		Sodio fosfato bibasico 7H2O
	Fenolo
		Trometamolo
		Polisorbato 20
Acqua per preparazioni iniettabili	Acqua per preparazioni iniettabili	Acqua per preparazioni iniettabili	Acqua per preparazioni iniettabili
Vantaggi =  Efficace Svantaggi = nessuno	Vantaggi =  nessuno Svantaggi = Inefficace	Vantaggi =  nessuno Svantaggi = Inefficace	Vantaggi =  Efficace Svantaggi = Poliuria frequente e copiosa

Il cloruro di zinco è il prodotto di reazione tra zinco e acido cloridrico; questa reazione, che produce calore, libera idrogeno molecolare (si nota effervescenza) e lo zinco (che si è ossidato cedendo elettroni all' idrogeno ed è un componente dell’insulina) forma il cloruro di zinco. A temperatura ambiente si presenta come un solido bianco inodore..

Il glicerolo è un composto organico nella cui struttura sono presenti tre gruppi-OH (in altre parole è un triolo).   Il glicerolo è un componente dei lipidi (oli e grassi) e dei fosfolipidi o glicolipidi, dai quali viene ottenuto per idrolisi o transesterificazione. La glicerina presenta eccellenti proprietà di solubilità per tannini, fenolo e l’acido borico. Se presente in percentuale elevata svolge anche azione conservante e viene a volte aggiunta a soluzioni acquose. L'azione caustica di alcuni composti (ad esempio fenolo e iodio) è minore in soluzione glicerica.

Il fenolo è usato come disinfettante; è una materia prima molto comune nella produzione di farmaci .

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 Le sequenze molecolari delle insuline

 

Foto 2 e 3 : modifica sequenza catena B

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L'assorbimento dell'insulina nei tessuti

Come detto la velocità dell'azione dell'insulina dipende dall'assorbimento dell’insulina nei capillari: in via generale l'assorbimento avviene  in forma monometrica mentre la polimerizzazione determina il ritardo nell'inizio d'azione.
L'insulina umana regolare polimerizza in forma di dimeri o esameri nel sito di iniezione determinando il ritardo nell’inizio dell’azione (dai 15 ai minuti a secondo dei soggetti).

 
 
Foto 3 (Assorbimento dell’insulina umana)

Il cambio di posizione di uno o più amminoacidi (vedi foto 2) rende le molecole di insulina elettricamente repulsive tra di loro per cui rimangono in forma monometrica dopo l’iniezione. In altre parole l’assorbimento diventa più immediato entrando con più rapidità in circolo    

 
Foto 4 (assorbimento degli analoghi)

Il cambio di posizione di detti amminoacidi collegato agli effetti nel tessuto cutaneo comporta effetti anche nella recettività del tipo di insana nei soggetti: in alcuni soggetti le insuline humalog e novorapid (simili nella struttura molecolare) possono non produrre effetti a differenza dell’Apidra: un soggetto può arrivare ad assumere fino a 40 unità di insulina di un certo tipo senza conseguenze, in pratica come se avesse assunto acqua.

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Fonti:

Aggiornamenti in tema di diabete di Adriana Franzese - XXII Congresso Nazionale Società Italiana di Pediatria preventiva e sociale - Taormina 29 maggio 2010 (http://www.sipps.it/pdf/taormina2010/franzese.pdf)

Terapie del diabete (http://darimar.altervista.org/diabete/terapie.htm)