Da circa 10 anni esiste il monitoraggio continuo e automatico della glicemia nello spazio interstiziale del tessuto sottocutaneo.
L’holter glicemico è la novità tecnologica più interessante degli ultimi anni nel campo della diabetologia: è un dispositivo professionale per il monitoraggio continuo del glucosio (continuous glucose monitoring system - CGM) che offre la possibilità di conoscere realmente ed in maniera continua l’andamento della propria glicemia.
Si tratta di un sistema “holter” che registra giornalmente, in modo indolore, i valori glicemici: 288 valori in 24 ore pari ad uno ogni 5 minuti e con un attento diario compilato dal paziente si può per la prima volta controllare l’andamento dei valori della glicemia in base agli eventi di ogni giorno. Sarà così possibile intuire l’efficacia della terapia che si sta seguendo, oltre che valutare come le abitudini quotidiane influenzano i valori della glicemia, aiutando il medico a capire come varia la glicemia in seguito ad un pasto ricco in zuccheri, in seguito ad una determinata attività fisica o in caso di eccessiva sedentarietà, quindi mettendolo in grado di intervenire sul piano terapeutico.
Il CGM è destinato ad entrare tra gli strumenti che i medici possono utilizzare per sapere di più sulla glicemia dei loro pazienti ma anche a divenire uno dei due elementi del sogno di ogni diabetologo (e diabetico) ovvero collegare i sensori del glucosio al microinfusore in modo da dosare in maniera automatica la quantità di insulina sulla base dei valori restituiti dall’holter in modo continuo.

Non si nasconde che con l’avvento del sistema “Freestyle Libre” della Abbott questo la tecnologica dell’holter potrebbe risultare superata, per ragioni economiche (avendo costi decisamente più bassi rispetto all’holter) che tecnologiche (durata del sensore, impermeabilità, etc.): per capire se ciò in effetti così è, bisognerà aspettare la distribuzione del dispositivo.
Possono essere associati al microinfusore in modo da avere con lo stesso apparecchio la possibilità di misurare la glicemia e di somministrare l’insulina; tuttavia solo per esigenze di sicurezza, i due sistemi non sono integrati venendo preclusa l’erogazione dell’insulina sui comando del dispositivo dopo la rilevazione dei dati.
Il maggiore problema che ha afflitto questi tipi di biosensori impiantabili è la graduale diminuzione della sensibilità con, in alcuni casi, completa perdita di funzione per alcune ore, a causa di limitazione di ossigeno, interferenze elettrochimiche e inattivazione: una reazione tissutale al sensore, infatti, può comportare una limitazione nella fornitura di sangue al tessuto circostante la sonda e quindi una ridotta disponibilità di glucosio e ossigeno.
Per questo il lettore deve essere calibrato (anche più volte al giorno) attraverso gli ordinari sistemi
point in time (glucometri), ragione per cui gli holter sono considerati strumenti non sostitutivi degli ordinari glucometri.
Per questo per indossare l’holter glicemico è necessario un certo addestramento, perché prima di dimettere il paziente dall’ambulatorio, bisogna essere certi che il sistema sia funzionante e che il diabetico abbia acquisito l’abilità di calibrare il monitor, di inserire alcuni eventi come l’introduzione del cibo, la somministrazione dell’insulina, le ipoglicemie avvertite, l’esercizio fisico svolto, etc. L’addestramento è importante in quanto un utilizzo non corretto rischia di produrre dati privi di senso (dr. Matteo Di Bartolo - S.C. Diabetologia e Malattie Metaboliche Azienda Ospedaliera Osp. Niguarda Ca’ Granda - Milano).

L’holter, in genere, è munito di un sensore. A seconda di come vengon apllicati sulla cute, esistono diversi tipi di sensori:

• Non invasivi (rientrano i sensori ottici, strumenti che possono essere indossati come un orologio al polso e la cui misurazione si basa sull'impiego di una piccola corrente di estrarre glucosio attraverso la pelle su un pad contenente glucosio ossidasi [18], [19]. Il perossido risultante viene poi misurata coulometricamente e il perossido totale correlata alla concentrazione di glucosio nel sangue; Il sistema richiede un periodo di riscaldamento di 2 ore; un unico calibrazione viene richiesto ogni 13 h all'inizio di una sessione. Fino ad oggi, i dati del GlucoWatch sono stati sub-ottimale a livelli ipoglicemici e altri problemi comuni sono irritazione della pelle e "letture saltato" a causa della sudorazione), quelli basati sulla spettroscopia e sulla dispersione della luce
• Totalmente impiantabili (intravascolari, sottocutanei)
• Minimamente invasivi. 

Questi ultimi sfruttano due tipi di tecniche:

1. Microdialisi: sono composti di un biosensore di glucosio in combinazione con un sonda microdialisi usato per campionare il fluido interstiziale del paziente (catetere dotato di membrana semipermeabile nel parenchima dei tessuti il quale campiona i metaboliti (e/o altre molecole) dallo spazio extracellulare per evidenziare cambiamenti nel metabolismo tissutale; la rilevazione è basata sulla glucosio-ossidasi. La tecnica microchirurgica consiste nell’impiantare una fibra da dialisi in cui si fa circolare una soluzione simile al fluido extracellulare presente nel cervello. Questa permette la raccolta delle sostanze che possono passare attraverso la membrana, limitatamente all'area in cui si trova la fibra. Due sono gli elementi essenziali: la sponda e la membrana
Sonda: è il componente centrale di qualsiasi sistema di micro dialisi, consistente di solito in un piccolo pezzo (2-10 mm) di una membrana di dialisi cilindrica (la fibra cava), collegato ad un ingresso e un tubo di uscita. Caratteristica della sonda è la posizione del entrata e di uscita tubi.
Si distinguono due tipi di sonde:
a)“lineari”: i due tubi sono posizionati in una disposizione di serie e la fibra cava è incollata in mezzo. La sonda lineare è la più adatta per il campionamento dei tessuti molli come i muscoli, il tessuto adiposo, il tessuto sottocutaneo e i tumori.
Vantaggi: semplicità di costruzione, le dimensioni ed elevato flessibilità.
Svantaggi: aumento del rischio di attacchi microbici a causa dei fori.
b) "Concentriche”: i tubi di ingresso e di uscita sono posizionati in modo concentrico o parallelo e la fibra cava è collocata sulla punta. Questo tipo di sonda è la più usata, anche se è anche la più difficile da costruire. Può essere fatto molto sottile (circa 300 m di diametro); il materiale dell'albero può essere rigido (metallo) o flessibile (silice fusa o plastica), e la lunghezza della membrana sulla punta può essere variato da millimetri a centimetri.
Vantaggi sono dati dalle piccole dimensioni e conformazione, facile da maneggiare (come un ago), e quindi un basso grado di invasività poiché richiede soltanto un unico punto di inserimento. Quando l'albero è rigido, la sonda può essere facilmente incollata al cranio degli animali per le indagini intra-cerebrali mentre la conformazione flessibile è la più adatta per l'impianto nei vasi sanguigni e nei tessuti molli perché permette libertà di movimento senza danno.
Membrana: la fibra cava è la parte più importante della sonda microdialisi. Essa agisce come una membrana, e le sue caratteristiche possono influenzare le prestazioni in fase di campionamento. Le fibre sono disponibili in commercio in diversi materiali (policarbonato, cellulosa rigenerata , acetato di cellulosa, poliacrilonitrile, polietersulfone, polisulfone e poliammide). In generale, le fibre hanno un diametro esterno tra 200 e 500 m, uno spessore di parete compreso tra 9 e 100 m (alcune di queste membrane avente uno strato di supporto dello stesso materiale della fibra), e un peso molecolare cutoff (MWCO) da 3.000 a 20.000 (Il MWCO caratterizza la prestazioni di dialisi controllando la dimensione delle molecole che sarà trattenuto dalla membrana).

La microdialisi è una tecnica di campionamento controllata per diffusione, perché un fluido si diffonde continuamente sulle sonde finchè non si sia raggiunta una condizione di equilibrio,anche se saranno raccolti solo una frazione della concentrazione effettiva degli analiti presenti nell'ambiente circostante la sonda [la quantità di analita raccolte dalla fibra è normalmente definito come "recupero": si distingue il "recupero relativo" che è il rapporto tra la concentrazione nel dializzato e la concentrazione fuori la sonda ed il valore ottenuto, se si utilizzano concentrazioni di volume, dal recupero assoluto, ossia la quantità assoluta di massa rimosso dal mezzo di interesse per intervallo di tempo]. La maggior parte di questi parametri rimangono costanti e le tarature possono essere eseguite. Spesso, dopo il campionamento, una separazione efficace dell'analita di interesse da una matrice complessa è il primo obiettivo di un'analisi. Uno dei punti chiave della microdialisi risiede proprio nel fatto che questi due passi, il campionamento e la separazione, almeno da macromolecole, sono ottenuti allo stesso tempo.

2. ad ago enzimatico. L’ago viene inserito sull’addome oppure sulla parte posteriore del braccio.
E’ questo il sistema di holter che si stanno sviluppando ultimamente con un sensore-trasmettitore applicato con un cerrotto sulla cute collegato ad un ricevitore via catetere o via wireless.

Il sistema si compone di tre elementi essenziali (sensore, trasmettitore e lettore) ed uno eventuale (software).
a) Sensore:
Il sensore è composto da un filamento in teflon (una larghezza di circa 0,4 millimetri e lunghezza 5 mm) che lo si applica attraverso un applicatore. Esso viene introdotto manualmente, in modo non invasivo, nella sottocute e precisamente nella zona addominale. E’ normalmente semplice da inserire e non doloroso.
Capta la concentrazione dello zucchero presente nello spazio extracellulare: più esattamente analizza il glucosio nei liquidi ‘interstiziali’ che stanno fra una cellula e l’altra che è diverso dal glucosio nel sangue. In genere la concentrazione del glucosio nei liquidi interstiziali non è in equilibrio con quella del sangue ma porta un leggero ritardo fino a 10-15 minuti, anche se gli ultimi holter utilizzano degli algoritmi che dovrebbero ridurre detta differenza a 5 minuti o anche meno. Per cui trattasi di valori ricostruiti “virtuali” , ragion per cui viene richiesto di calibrare il lettore attraverso il classico metodo della puntura sul polpastrello, da 2 a 4 volte al giorno.
Non è quindi un sostituto dell’autocontrollo classico, quello delle ‘strisce’ per intendersi, ma solo un raccoglitore di dati che possono tornare utili per la gestione del diabete.
Il sensore fornisce informazioni fino a un massimo di 7 giorni ma può essere riattivato per altre due settimane a condizione di non staccare il cerotto che mantiene il trasmettitore !
Le case farmaceutiche garantiscono l’attendibilità del sensore per sei mesi fissando quindi una scadenza semestrale: tuttavia questi sensori si possono usarli tranquillamente anche oltre un anno, considerato che il sensore si trova conservato in buste sottovuoto conservando così le sue proprietà avendosi così una durata ben più lunga di quella prescritta.
In tali usi con la calibrazione dello strumento è possibile valutare l’attendibilità dei risultati.
Una volta applicato, inizia automaticamente la rilevazione delle glicemie, in alcuni casi dopo un certo periodo di tempo (2 ore).

b) trasmettitore (nel caso di holter collegati al sensore via wireless)
E’ un accessorio grande come una noce che si applica sul sensore. La durata è garantita per sei mesi ma può avere una durata maggiore.

c) lettore
E’ uno strumento che memorizza l’andamento della glicemia in un grafico sotto forma di curva insieme con la loro media. Le misurazioni avvengono ogni 10 secondi. L’apparecchio elabora ogni 5 minuti la media dei dati raccolti e la registra su un display mediante dei punti in un grafico.
Come già detto è necessaria la calibratura dello strumento (da 2 a 4 volte al giorno) data la non attendibilità al 100% dei valori non avvenendo la rilevazione direttamente sul sangue.
Il lettore non deve essere indossato avendo una portata fino a 15 metri
Inoltre mediante una serie di frecce viene indicata la tendenza della glicemia, a salire o a scendere, venendo questa segnalata mediante allarmi sonori, i quali, tuttavia risultano essere eccessivamente invadenti in quanto non sono disattivabili. Preso atto della finalità dell’allarme (ovvero avvertire il diabetico della ipoglicemia) non bisogna dimenticare che una ipoglicemia può essere tollerata per molto tempo: si pensi al caso del diabetico che indossa un microinfusore, il quale azzerando l’infusione, ottiene l’effetto che nel caso di ipoglicemia lieve, la glicemia torna a risalire con la conseguenza che se una persona si trova in una riunione e non può assumere nell’immediato dei carboidrati ma valuta che può decidere di aspettare la fine della riunione (essendo in ropesenza di ipoglicemia lieve che possa risalire disattivando l’infusione), è costretto a spegnere l’apparecchio per evitare figure imbarazzanti … correndo il rischio di scordarselo spento.

d) Software
Quando il paziente torna e si scaricano i dati sul PC, il grafico realizzato permette di vedere le conseguenze sulla glicemia di ogni gesto del paziente.
"Possiamo vedere come hanno inciso sull’equilibrio una mattina di lavoro, un pomeriggio stressante, una camminata serale. Soprattutto vediamo se il paziente presenta ipoglicemie asintomatiche. Anche in un diabetico di tipo 2 insulino trattato, dietro a una emoglobina glicata del 10%, possono esserci non solo gravi puntate iperglicemiche ma anche lunghe e prolungate ipoglicemie. Inoltre i grafici ottenuti con il CGMS permettono di capire se l’intervento messo in atto dal paziente per far fronte all’emergenza glicemica ha avuto l’effetto desiderato". Oggi tutti, non solo i laureati in materie scientifiche, sanno leggere un grafico; "i tre giorni passati con l’holter glicemico aprono una pagina nuova nel vissuto del paziente", afferma Antonio Scaramuzza, diabetologo del Servizio di Ravenna che utilizza il CGMS soprattutto quando c’è il sospetto di forti ipoglicemie. Aggiunge Francesca Pellicanò, collega di Di Bartolo e Scaramuzza: "Anche nelle donne diabetiche che programmano una gravidanza o nelle gravide che sviluppano il diabete in gravidanza, il CGMS fornisce dati estremamente utili e interessanti".
Continua Cannatà "ormai a Ravenna il CGMS è entrato non soltanto nella routine dei diabetici insulino trattati ma anche in tutti quelli trattati con ipoglicemizzanti orali che presentano un controllo molto instabile, prima di introdurre il trattamento insulinico". A Ravenna il monitoraggio continuo ha permesso di impostare su basi solide alcuni precisi e definiti programmi di educazione sanitaria.
"Cerchiamo di proporre ai pazienti semplici regole che si possono utilizzare quotidianamente per far fronte, con semplicità ma anche con sicurezza, a eventuali iper o ipoglicemie e per affrontare, giorno per giorno, una alimentazione libera e senza coercizioni di sorta, semplicemente imparando a contare i carboidrati e a adeguare la dose insulinica", interviene la dietista Sara Brandolini, che insieme alle infermiere Giovanna ed Eleonora e alle tecniche Tiziana ed Eleonora segue con scrupolo i programmi di educazione terapeutica.

Ambito applicativo
Per i medici è estremamente importante disporre di strumenti che permettano di valutare il profilo glicemico dei pazienti in modo semplice e rapido per migliorare la gestione del loro diabete.
Il nuovo holter glicemico è in grado di fare delle valutazioni retrospettive:
1. di tipo qualitativo, con riconoscimento di “trend” ricorrenti e/o significativi: iperglicemia al risveglio (fenomeno alba), iperglicemie notturne sostenute, ipoglicemie notturne con successivo “rebound iperglicemico";
2. di tipo quantitativo, con calcolo di indici utilizzabili “a posteriori” nella programmazione della terapia (trend ricorrenti: iperglicemie diurne, iperglicemie post-prandiali; iperglicemia costante; rebound da ipo asintomatiche; “Peaks and valleys”).
3. real time”, con allarmi e adattamenti terapeutici immediati, avendosi l’immediata visualizzazione dei valori glicemici attuali e della loro dinamica (misurazioni precedenti,direzione e velocità di variazione)

L’holter glicemico può essere utilizzato a scopo terapeutico-educazionale, proponendo per alcuni giorni ai pazienti a cui viene posizionato di effettuare delle piccole modifiche dello stile di vita come, ad esempio, il praticare 30 minuti di passeggiata, o assumere un’alimentazione più ricca in fibre.
Questa esperienza è utile perchè in quanto permette al paziente di verificare concretamente come basti un piccolo esercizio fisico per abbassare la glicemia e come a volte uno stile di vita sano sia più efficace di tante medicine.  E' molto utile anche nei casi in cui non si riesce a tenere bene sotto controllo la glicemia con la terapia che si sta effettuando; è altresì utile quando non si ottengono i risultati sperati nonostante le attenzioni alle prescrizioni mediche. Inoltre, nei casi in cui i valori sono alti o quando si hanno troppo spesso valori bassi (frequenti ipoglicemie).

E’ indicato inoltre nelle persone affette da diabete che già praticano o che intendono iniziare un’attività fisica.
Infine può essere proposto a chi vuole convivere meglio con il proprio diabete.
Un numero crescente di prove cliniche dimostrano che il monitoraggio continuo del glucosio può essere associato alla riduzione dell’HbA1c senza aumentare il rischio di ipoglicemia rispetto al solo automonitoraggio capillare.

Nell’ambito delle nuove indicazioni rientrano senz’altro il diabete in gravidanza e il diabete gestazionale; sia nella gestione e nel monitoraggio di gravidanze già complicate da diabete, sia nella fase diagnostica; questo ultimo aspetto si sta rivelando molto interessante poiché si ritiene che, rispetto alle metodiche standard (carico orale di glucosio), il monitoraggio continuo del glucosio sia più informativo ed in grado di evidenziare anche anomalie precoci del metabolismo glicidico in gravidanza.
Recenti lavori pubblicati su letteratura scientifica hanno dimostrato che l’uso dell’holter glicemico nelle gravidanze complicate da diabete determini un miglioramento dell’outcome materno-fetale, in termini di compenso glicometabolico materno e peso alla nascita neonatale.

Riepilogando gli strumenti CGM sono visti come il futuro della gestione del diabete a causa dei loro vantaggi relativamente al monitoraggio continuo del glucosio, permettendo di comprendere appieno la tendenza glicemica di un paziente diabetico al fine di evitare (o comunque limitare nel tempo la durata dell’ipoglicemia o dell’iperglicemia ma risultando particolarmente vantaggioso per regolare la terapia e/o documentare lo stato fisiologico del paziente. 

Negli ultimi anni, sono stati proposti diversi dispositivi per l'analisi in continuo del glucosio sottocutanea in vivo, poco invasivi e tecnologicamente evoluti in modo da poterci convivere nel migliore dei modi.
Sono indicati nelle seguenti situazioni:

• per avere informazioni aggiuntive su eventi di ipo ed iperglicemia
• verificati episodi di mancata percezione di eventi ipoglicemici
• migliorare il controllo
• diabete gestazionale e in gravidanza 
• elevati livelli di emoglobina glicosilata (HbA1C)

Gli holter hanno un costo elevato ma sono prescritti dalle ASL di appartenenza, previa richiesta del diabetologo dopo aver valutato l'opportunità di assegnarlo al paziente diabetioco.

Per il Dott. Marcello Orio un vantaggio immediato è che “il grafico che si mostra al paziente vale mille volte di più di spiegazioni tecnico-scientifiche, poiché l’immediatezza del dato è percepibile anche per i non addetti ai lavori in quanto permette di rilevare le conseguenze sulla glicemia in seguito ad ogni gesto del paziente”. 

Per il prof. Pickup, massimo esperto mondiale per quanto riguarda le nuove tecnologie nella cura del diabete, “sembrava impossibile alla fine degli anni ’70 che una persona affetta da diabete si pungesse il dito anche più di tre volte al giorno per conoscere la propria glicemia ma oggi grazie alla tecnologia è possibile limitare questo disagio potendosi mediante l’automonitoraggio glicemico conoscere l’andamento della glicemia in tempo reale".

Fonti
http://www.cmso.it/n/it/9/Holter%2BGlicemico.htm
http://www.modusonline.it/11/progettare.asp
http://aemmedi.sezioniregionali.it/files/287601384_RW1KPq_Bonomo-low.pdf
http://www.francescoriccilab.com/wp-content/uploads/2013/01/26.pdf